Investigación sobre el semax: lo que revelan los estudios publicados sobre la señalización del BDNF y la neuroprotección

La investigación sobre Semax se enmarca en un esfuerzo de larga duración por comprender los péptidos reguladores cortos derivados de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La molécula en cuestión es un pequeño péptido sintético construido a partir del núcleo neuroactivo de la ACTH, estudiado principalmente por su influencia en la señalización de los factores neurotróficos y por su comportamiento en modelos de lesión cerebral. Este artículo resume lo que revelan los estudios preclínicos publicados sobre Semax, centrándose en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la señalización neurotrófica relacionada, los hallazgos de modelos de isquemia cerebral y el efecto descrito del péptido sobre las enzimas que degradan las encefalinas, todo ello en el contexto de su registro clínico en Rusia. Cada uno de los hallazgos que se exponen a continuación se identifica como procedente de un cultivo celular (in vitro) o de un modelo animal, y nada de lo aquí expuesto debe interpretarse como un resultado que una persona pueda esperar obtener. El Semax es un compuesto de investigación y no se caracteriza aquí para su uso en humanos.

¿Qué es el Semax?

El Semax es un heptapéptido sintético con la secuencia Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro. Se basa en el núcleo de la ACTH(4-7), Met-Glu-His-Phe, ampliado en el extremo C-terminal con tres residuos adicionales, Pro-Gly-Pro, una adición destinada a ralentizar la degradación enzimática y conferir a la molécula una mayor duración que la del fragmento original, que se degrada rápidamente. El péptido se deriva de la región N-terminal (4-10) de la ACTH. Dicha región presenta la actividad neurotrófica y conductual históricamente asociada a la ACTH; sin embargo, el Semax carece de la acción hormonal corticotrópica de la hormona completa, por lo que se estudia como un péptido neuroactivo más que como uno endocrino. Se desarrolló en el Instituto de Genética Molecular de la Academia Rusa de Ciencias y, según la literatura científica, suele administrarse por vía intranasal.

Investigación sobre el BDNF y los factores neurotróficos

La línea de investigación más avanzada sobre el Semax se centra en los factores neurotróficos, las proteínas que favorecen la supervivencia, el crecimiento y la plasticidad neuronales. Las primeras pruebas celulares se obtuvieron in vitro: Shadrina y sus colegas informaron en 2001 de que el Semax inducía rápidamente los ARN mensajeros tanto del factor de crecimiento nervioso (NGF) como del BDNF en cultivos de células gliales de rata, lo que sugiere que sus efectos sobre la supervivencia neuronal podrían estar mediados por la regulación de la expresión de las neurotrofinas.^[1] Posteriormente, en estudios con animales vivos se examinó el péptido directamente en el cerebro. Dolotov y sus colaboradores informaron en 2006 de que el Semax se unía específicamente en el prosencéfalo basal de la rata y aumentaba allí el nivel de la proteína BDNF,^[2] y, en un estudio complementario, el mismo grupo descubrió que una única aplicación en ratas aumentaba la proteína BDNF junto con la fosforilación de trkB —el receptor a través del cual actúa el BDNF— en el hipocampo.^[3] Otro estudio in vivo realizado por Agapova y sus colegas en 2007 midió la expresión génica de las neurotrofinas en distintas regiones cerebrales y descubrió que el Semax producía cambios rápidos, específicos de cada gen y de cada región: la expresión tanto del NGF como del BDNF aumentó en el hipocampo; el BDNF también aumentó en el tronco encefálico y el cerebelo, mientras que la expresión del NGF disminuyó en la corteza frontal.^[4] En conjunto, se trata de hallazgos in vitro y en animales que apuntan a una modulación de la señalización neurotrófica, más que a un único aumento uniforme.

Hallazgos en modelos de isquemia

Una segunda línea de investigación ha analizado el Semax en modelos animales de isquemia cerebral, en los que la restricción del flujo sanguíneo provoca lesiones neuronales y la señalización neurotrófica y vascular adquiere un papel central. Dmitrieva y sus colegas informaron en 2008 de que, en ratas sometidas a isquemia cerebral experimental, el Semax y su fragmento C-terminal Pro-Gly-Pro alteraban la expresión de varios genes de factores de crecimiento y de sus receptores en el tejido cerebral afectado.^[5] Ampliando este análisis al aspecto vascular de la respuesta, Medvedeva y sus colaboradores informaron en 2013 de que, en un modelo de rata con isquemia cerebral focal, el Semax y el Pro-Gly-Pro influían en la expresión de los genes de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y de sus receptores.^[6] Ambos son hallazgos en animales que caracterizan cómo el péptido interactúa con la respuesta molecular a la lesión isquémica, y ninguno de ellos predice un resultado en un organismo más allá del modelo.

Investigación sobre el sistema de las encefalinas

Otra línea de investigación se centra en el sistema opioide endógeno. Kost y sus colegas informaron en 2001 de que el Semax, junto con el péptido relacionado Selank, inhibía de forma dependiente de la dosis las enzimas que degradan las encefalinas en el suero humano in vitro.^[7] Se cree que, al ralentizar la degradación enzimática de las encefalinas, el péptido prolonga la señalización de las encefalinas endógenas, en lugar de actuar directamente sobre los receptores opioides. El comportamiento animal concuerda en líneas generales con una acción relacionada con los opioides: Manchenko y sus colegas informaron en 2010 de que el Semax producía un efecto analgésico en ratas en la prueba de retirada de la pata de Randall-Selitto tras su administración intraperitoneal, y que los efectos analgésicos y nootrópicos mostraban una dependencia de la vía de administración diferente.^[8] Conviene ser preciso en cuanto a las pruebas que nos ocupan. La inhibición enzimática es un hallazgo bioquímico in vitro, la analgesia es un hallazgo conductual en animales, y la relación entre ambos —es decir, que la inhibición de la degradación de las encefalinas produce la analgesia observada— sigue siendo un mecanismo propuesto más que una cadena de eventos medida directamente.

Contexto humano

La evidencia mecánico-fisiológica y neurotrófica directamente relevante sobre el Semax es de carácter preclínico, extraída de estudios celulares y con animales. El Semax también está registrado como medicamento en Rusia y ha sido investigado en entornos clínicos en ese país, incluidos los primeros trabajos de Miasoedova y sus colegas sobre los mecanismos de su efecto neuroprotector descrito en el período agudo del ictus isquémico.^[9] Dicho contexto clínico y normativo es específico de Rusia y difiere del compuesto de grado de investigación que aquí se analiza, por lo que no debe inferirse de él ningún resultado personal.

Limitaciones

Existen varias limitaciones que condicionan la forma en que debe interpretarse esta bibliografía. Una gran parte de los trabajos procede de una pequeña red de institutos rusos afiliados, y gran parte de ellos se publica en revistas en lengua rusa, lo que limita la replicación independiente. Los mecanismos propuestos son múltiples y abarcan la señalización neurotrófica, encefalinérgica y vascular; además, los propios efectos neurotróficos son específicos de cada región, en lugar de ser uniformes, por lo que aún no se ha establecido una explicación única y unificadora. Los datos farmacocinéticos y de seguridad a largo plazo en humanos disponibles en la literatura internacional son limitados.

Conclusión

El Semax se entiende mejor como un heptapéptido derivado de la ACTH(4-10) y metabolicamente estabilizado, estudiado como péptido neuroactivo sin la acción hormonal de la molécula original. Su perfil preclínico apunta a un panorama multiobjetivo: modulación de la señalización del NGF y del BDNF en estudios celulares y con animales, alteración de la expresión génica de los factores de crecimiento y del VEGF en modelos animales de isquemia, e inhibición de las enzimas que degradan las encefalinas in vitro, junto con actividad analgésica en animales. El Semax está destinado exclusivamente al uso en investigación de laboratorio, y los hallazgos anteriores describen lo que se ha investigado, no lo que cualquier persona deba esperar.

Referencias

1. 1

   Shadrina MI, Dolotov OV, Grivennikov IA, Slominsky PA, Andreeva LA, Inozemtseva LS, et al. Inducción rápida de ARNm de neurotrofinas en cultivos de células gliales de rata mediante Semax, un análogo de la hormona adrenocorticotrópica. Neurosci Lett. 2001;308(2):115-118. PMID 11457573.
2. 2

   Dolotov OV, Karpenko EA, Seredenina TS, Inozemtseva LS, Levitskaya NG, Zolotarev YA, et al. El Semax, un análogo de la adrenocorticotropina (4-10), se une de forma específica y aumenta los niveles de la proteína del factor neurotrófico derivado del cerebro en el prosencéfalo basal de la rata. J Neurochem. 2006;97(s1):82-86. PMID 16635254.
3. 3

   Dolotov OV, Karpenko EA, Inozemtseva LS, Seredenina TS, Levitskaya NG, Rozyczka J, et al. El Semax, un análogo de la ACTH(4-10) con efectos cognitivos, regula la expresión del BDNF y del trkB en el hipocampo de la rata. Brain Res. 2006;1117(1):54-60. PMID 16996037.
4. 4

   Agapova TY, Agniullin YV, Shadrina MI, Shram SI, Slominsky PA, Lymborska SA, et al. Expresión génica de las neurotrofinas en el cerebro de la rata bajo la acción de Semax, un análogo de la ACTH 4-10. Neurosci Lett. 2007;417(2):201-205. PMID 17353092.
5. 5

   Dmitrieva VG, Dergunova LV, Povarova OV, Skvortsova VI, Myasoedov NF, et al. El efecto de Semax y del péptido C-terminal PGP sobre la expresión de genes y receptores de factores de crecimiento en ratas sometidas a isquemia cerebral experimental. Dokl Biochem Biophys. 2008;422:261-264. PMID 19024553.
6. 6

   Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, Limborska SA, Skvortsova VI, Myasoedov NF, Dergunova LV. Efecto del semax y de su fragmento C-terminal Pro-Gly-Pro sobre la expresión de los genes de la familia del VEGF y sus receptores en la isquemia focal experimental del cerebro de la rata. J Mol Neurosci. 2013;49(2):328-333. PMID 22772900.
7. 7

   Kost NV, Sokolov OYu, Gabaeva MV, Grivennikov IA, Andreeva LA, Myasoedov NF, et al. El Semax y el selank inhiben las enzimas degradadoras de encefalinas del suero humano. Bioorg Khim. 2001;27(3):180-183. PMID 11443939.
8. 8

   Manchenko DM, Glazova NYu, Levitskaya NG, Andreeva LA, Kamensky AA, Myasoedov NF. Efectos nootrópicos y analgésicos de Semax tras diferentes vías de administración. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2010;96(10):1014-1023. PMID 21268834.
9. 9

   Miasoedova NF, Skvortsova VI, Nasonov EL, Zhuravleva EY, Grivennikov IA, Arsenieva EL, Sukhanov I. Estudio de los mecanismos del efecto neuroprotector de Semax en el período agudo del ictus isquémico. Zh Nevrol Psikhiatr Im S. S. Korsakova. 1999;99(5):15-19. PMID 10358912.