Biorreguladores de Khavinson: Investigaciones sobre los péptidos cortos

Los biorreguladores de Khavinson son péptidos de entre 2 y 4 aminoácidos de longitud, desarrollados por el programa de investigación dirigido por Vladimir Khavinson en el Instituto de Biorregulación y Gerontología de San Petersburgo. Se estudian como reguladores de la expresión génica específicos de cada tejido y como posibles geroprotectores, tal y como se explica con más detalle en nuestra página de la categoría Biorreguladores peptídicos. Este artículo explica el mecanismo propuesto de interacción directa entre los péptidos y el ADN, los hallazgos inmunomoduladores y relacionados con la telomerasa recogidos en la literatura preclínica actual, y recoge únicamente los resultados de estudios en animales o in vitro. Estos compuestos siguen siendo objeto de investigación en relación con los efectos que se describen a continuación. Es importante señalar que los mecanismos que se describen a continuación son hipótesis estudiadas en gran medida por un único programa de investigación, y nada de lo que se expone a continuación constituye una afirmación sobre los resultados en personas.

¿Qué son los biorreguladores de Khavinson?

Los primeros trabajos sobre los biorreguladores de Khavinson se llevaron a cabo utilizando sustancias denominadas «citomedinas», sustancias de bajo peso molecular aisladas de extractos de tejidos animales con actividad similar a la de los péptidos. Posteriormente se sintetizaron péptidos sintéticos más definidos, con el objetivo de reproducir la actividad de las sustancias identificadas a partir de estos extractos de tejido, aunque cabe señalar que los métodos originales de identificación de péptidos utilizados no son equivalentes a los estándares actuales de secuenciación e identificación de péptidos. Thymalin, un complejo polipeptídico procedente del timo de ternero, fue el primer preparado. La serie sintética que le siguió incluye Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly), el péptido pineal más asociado al programa, Pinealon (Glu-Asp-Arg), Testagen (Lys-Glu-Asp-Gly), el dipéptido inmunológico Vilon (Lys-Glu), el tetrapéptido pancreático Pancragen (Lys-Glu-Asp-Trp) y compuestos denominados según el órgano correspondiente, entre los que se incluyen Bronchogen (bronquial), Cardiogen (cardíaco), Cartalax (cartílago) y Vesugen (vascular). El grupo de investigación original propone que cada péptido influye preferentemente en el tejido del que se obtuvo su extracto original, aunque se necesitarían estudios independientes sobre la especificidad tisular y la reactividad cruzada para validar esta afirmación de forma más amplia.

El mecanismo propuesto: interacción directa entre el péptido y el ADN

La propuesta central y más distintiva es que estos péptidos son capaces de penetrar en las membranas celulares e interactuar directamente con el ADN de forma selectiva según la secuencia, alterando así la expresión génica, sin interactuar con los receptores convencionales de la superficie celular. Fedoreyeva y sus colegas informaron en 2011, en un estudio in vitro, de que péptidos cortos marcados con fluorescencia, entre ellos Epitalon, Pinealon y Testagen, penetraban en el núcleo de células HeLa en cultivo. En ensayos sin células, estos péptidos también interactuaron de forma diferente con oligonucleótidos de cadena simple y doble.^[3] Los autores interpretaron esto como una prueba de que los péptidos cortos pueden, en principio, alcanzar y unirse a los ácidos nucleicos. En un estudio independiente, Khavinson y sus colegas informaron en 2014 de que un tetrapéptido del tejido bronquial, estudiado bajo la denominación de Bronchogen, alteraba la expresión de un conjunto de genes implicados en la identidad del epitelio bronquial, medida mediante PCR en tiempo real, e interactuaba con el ADN in vitro, según se evaluó mediante espectrofotometría, viscosimetría y dicroísmo circular.^[4] Sería necesario seguir investigando en otros tipos de tejido para determinar hasta qué punto es aplicable este hallazgo. Los resultados de este tipo se refieren al nivel celular y, por sí solos, no demuestran cambios en la función de los órganos en un animal vivo. Esto debe interpretarse como un mecanismo propuesto respaldado por datos in vitro, no como una vía establecida.

Hallazgos preclínicos en toda la serie

En estudios in vitro, Khavinson y sus colegas informaron en 2003 de que la adición de Epitalon a cultivos de fibroblastos fetales humanos telomerasa-negativos indujo la expresión de la subunidad catalítica de la telomerasa, la actividad de la telomerasa y la elongación de los telómeros.^[1] Este hallazgo se basa en cultivos de células humanas en presencia o ausencia del péptido, administrado en una dosis única. En estudios con animales, Anisimov y sus colaboradores informaron en 2003 de que, en ratones hembra SHR de estirpe suiza no consanguínea a los que se administraron ciclos mensuales de Epitalon por vía subcutánea desde los tres meses de edad hasta su muerte natural, el tratamiento no modificó la esperanza de vida media, pero redujo en un 17,1 % la frecuencia de aberraciones cromosómicas en las células de la médula ósea, ralentizó el cese relacionado con la edad de la función estral, aumentó en un 12,3 % la esperanza de vida máxima y en un 13,3 % la esperanza de vida del último 10 % de los supervivientes, y no alteró la incidencia total de tumores espontáneos, aunque inhibió el desarrollo de leucemia seis veces.^[2] Los autores interpretaron este patrón como actividad geroprotectora; la ausencia de cualquier efecto sobre la esperanza de vida media constituye, no obstante, una comprobación útil frente a afirmaciones más generales realizadas en otros lugares. En el conjunto de la serie, la propia revisión bibliográfica del programa atribuye la normalización inmunológica a preparaciones tímicas como el Thymalin en modelos animales, e informa de que el tratamiento a largo plazo con algunas preparaciones aumentó la esperanza de vida media entre un veinte y un cuarenta por ciento en roedores.^[5] Estas cifras proceden del mismo grupo de investigación y se analizan con más detalle a continuación.

El marco de investigación de los geroprotectores

Estos péptidos se estudian dentro de un marco específico: la hipótesis de que la disminución de la síntesis de péptidos reguladores endógenos impulsa el envejecimiento, y que el suministro de péptidos cortos puede restaurar la expresión génica y ralentizar los cambios relacionados con la edad. Anisimov y Khavinson resumieron este marco en una revisión de 2010, en la que presentaron décadas de datos sobre la esperanza de vida de roedores, biomarcadores e incidencia tumoral, junto con observaciones clínicas a largo plazo en humanos.^[5] El marco es coherente y ha generado un corpus sustancial de trabajos, aunque se basa en gran medida en estudios del propio grupo de origen y debe entenderse como una teoría específica dentro de la investigación sobre el envejecimiento que espera ser reproducida por laboratorios independientes.

Limitaciones y replicación independiente

La salvedad más importante es que la gran mayoría de esta investigación, y casi todo el trabajo sobre el mecanismo de interacción directa con el ADN, procede del programa de Khavinson y sus colaboradores, y la replicación independiente en otros laboratorios ha sido limitada. La unión al ADN selectiva por secuencia propuesta no es un mecanismo ampliamente validado en la biología molecular convencional, y los efectos descritos varían en ocasiones entre los distintos estudios, como ilustra el resultado sobre la esperanza de vida de los ratones. Las secuencias peptídicas descritas para varios compuestos también difieren según las fuentes, lo que complica la comparación.

Conclusión

Los biorreguladores de Khavinson son una serie de péptidos sintéticos muy cortos estudiados bajo una hipótesis distintiva: que actúan mediante una interacción directa y selectiva por secuencia con el ADN para regular la expresión génica, y que esto subyace a un efecto geroprotector. Los datos que respaldan esta hipótesis son de carácter preclínico, y abarcan ensayos in vitro de penetración nuclear y de expresión génica, así como estudios en animales con resultados dispares, y siguen concentrándose en un único programa de investigación. El material aquí analizado está destinado exclusivamente a fines de investigación, y las pruebas anteriores describen lo que se ha investigado, no lo que cualquier persona debería esperar. Los investigadores interesados en esta serie pueden consultar la categoría de investigación «Biorreguladores peptídicos» al completo, junto con la documentación específica de cada lote para cada compuesto.

Referencias

1. 1

   Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. El péptido Epithalon induce la actividad de la telomerasa y la elongación de los telómeros en células somáticas humanas. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-592. doi:10.1023/A:1025493705728. PMID 12937682.
2. 2

   Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA, Alimova IN, Rosenfeld SV, et al. Efecto del Epitalon sobre los biomarcadores del envejecimiento, la esperanza de vida y la incidencia espontánea de tumores en ratones SHR hembras de origen suizo. Biogerontology. 2003;4(4):193-202. PMID 14501183.
3. 3

   Fedoreyeva LI, Kireev II, Khavinson VKh, Vanyushin BF. Penetración de péptidos cortos marcados con fluorescencia en el núcleo de las células HeLa e interacción específica in vitro de los péptidos con desoxirribooligonucleótidos y ADN. Biochemistry (Mosc). 2011;76(11):1210-1219. doi:10.1134/S0006297911110022. PMID 22117547.
4. 4

   Khavinson VKh, Tendler SM, Vanyushin BF, Kasyanenko NA, Kvetnoy IM, Linkova NS, et al. Regulación peptídica de la expresión génica y la síntesis proteica en el epitelio bronquial. Lung. 2014;192(5):781-791. doi:10.1007/s00408-014-9620-7. PMID 25015171.
5. 5

   Anisimov VN, Khavinson VKh. Biorregulación peptídica del envejecimiento: resultados y perspectivas. Biogerontology. 2010;11(2):139-149. doi:10.1007/s10522-009-9249-8. PMID 19830585.