Investigación sobre el Melanotan 2: el sistema de la melanocortina, su estructura y los hallazgos preclínicos

La investigación sobre el Melanotan 2 forma parte del estudio más amplio del sistema de la melanocortina, la familia de receptores y péptidos a los que esta molécula fue diseñada para actuar. El Melanotan 2, también conocido como Melanotan II, es un análogo sintético de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (alfa-MSH) y actúa como agonista del receptor de melanocortina en sistemas de laboratorio. Este artículo explica qué es el Melanotan 2, describe su estructura peptídica y resume la farmacología preclínica de sus interacciones con los receptores de melanocortina. Está dirigido a investigadores y lectores informados, y se centra en la biología de los receptores, su estructura y los hallazgos preclínicos. No aborda ninguna aplicación en humanos. El Melanotan 2 es un compuesto de investigación, y el trabajo que se describe a continuación se llevó a cabo en modelos celulares y animales.

¿Qué es el Melanotan 2 y qué no es?

El Melanotan II explicado de manera sencilla: es un pequeño péptido cíclico diseñado como un análogo más estable y potente de la alfa-MSH propia del cuerpo. Antes de continuar, vale la pena aclarar dos puntos de confusión comunes.

En primer lugar, el Melanotan 2 no es melatonina. La melatonina es una hormona indolamina, la N-acetil-5-metoxitriptamina, producida por la glándula pineal y asociada con el ritmo circadiano. Se trata de una clase diferente de molécula con una biología de acción distinta, y la similitud en el nombre es mera coincidencia. El Melanotan 2 es un péptido que actúa sobre los receptores de melanocortina, no sobre los receptores de melatonina.

En segundo lugar, el Melanotan 2 es distinto del Melanotan 1. La distinción entre el Melanotan 2 y el Melanotan 1 es estructural. El Melanotan 1 es el análogo lineal [Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH, también llamado NDP-MSH o NDP-alfa-MSH, descrito por primera vez por Sawyer y sus colegas^[1] en 1980. Posteriormente se desarrolló como el fármaco afamelanotida. El Melanotan 2 es un análogo cíclico más corto desarrollado posteriormente. Ambos son análogos del alfa-MSH, pero difieren en su forma, en sus perfiles de selectividad de receptores y en sus trayectorias de desarrollo, siendo el Melanotan 2 un compuesto que aún se encuentra en fase de investigación.

Estructura del péptido Melanotan 2

El péptido Melanotan 2 es un heptapéptido cíclico, cuya fórmula es Ac-Nle-ciclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2. El anillo se cierra mediante un puente lactámico entre las cadenas laterales de los residuos de aspartato y lisina, lo que confiere a la molécula una forma tridimensional definida. En su núcleo se encuentra la secuencia conservada del mensaje de la melanocortina His-Phe-Arg-Trp, el farmacoforo que comparten los péptidos naturales de la melanocortina.

Este diseño formó parte de un proceso de investigación gradual y sirve como un útil estudio de caso en la investigación de análogos de la alfa-MSH. El trabajo de 1980 sobre [Nle4, D-Phe7]-alfa-MSH demostró que al reemplazar la metionina, propensa a la oxidación, en la posición 4 por norleucina, y la L-fenilalanina en la posición 7 por su isómero D, se obtenía un análogo que resistía la degradación enzimática y exhibía una actividad mucho mayor y prolongada en ensayos de laboratorio. Además, Al-Obeidi y sus colegas^[2] informaron en 1989 que la adición de una estructura de lactama cíclica —la base del Melanotan 2— daba lugar a análogos potentes y de acción prolongada, y su conformación se explicó mediante la dinámica molecular. La ciclización es la característica estructural que más distingue al Melanotan 2 de su precursor lineal.

El sistema de la melanocortina

Es importante comprender el contexto de los receptores, ya que la actividad del Melanotan 2 depende de cómo los diferentes subtipos de receptores de melanocortina responden a los análogos de la alfa-MSH. Tal como lo revisó Cone^[3] en 2006, el sistema de la melanocortina comprende cinco receptores acoplados a proteínas G, del MC1R al MC5R, junto con agonistas peptídicos escindidos del precursor proopiomelanocortina (POMC), a saber, las formas alfa, beta y gamma de la MSH y la ACTH, y las proteínas antagonistas endógenas agouti y la proteína relacionada con agouti. Los receptores de melanocortina transmiten su señal principalmente a través de la proteína G estimuladora (Gs), la cual activa la adenilato ciclasa y eleva los niveles de AMP cíclico intracelular. Los subtipos difieren en sus patrones de expresión y en los ligandos que prefieren. Cabe destacar que el MC2R es selectivo para la ACTH y no es activado por la alfa-MSH ni por sus análogos, un punto que es relevante para comprender cómo actúa el Melanotan 2.

Mecanismo de acción de Melanotan 2

El mecanismo de acción de Melanotan 2 a nivel del receptor es el de un agonista no selectivo de los receptores de melanocortina. De los cinco subtipos, el MC1R, el MC3R, el MC4R y el MC5R reconocen la alfa-MSH y sus potentes análogos, mientras que el MC2R es selectivo para la ACTH y no se activa de manera significativa por la alfa-MSH ni por análogos relacionados. El esqueleto de lactama cíclica que define al Melanotan 2 se introdujo por primera vez como una serie de agonistas potentes y de acción prolongada, y un estudio detallado de la relación estructura-actividad de ese esqueleto, realizado por Hruby y sus colegas^[4], demostró que se une al MC1R, MC3R y MC4R, actuando el compuesto original D-Phe7 sin modificar como agonista, mientras que las sustituciones voluminosas en la posición 7 lo convierten en un antagonista selectivo. En términos prácticos, esto significa que el Melanotan 2 puede unirse y activar los subtipos MC1R, MC3R, MC4R y MC5R, en lugar de actuar sobre un solo receptor. La literatura científica aborda con mayor frecuencia las actividades del Melanotan 2 sobre los receptores MC1R y MC4R, pero el amplio espectro de actividad que abarca todos los subtipos es, en sí mismo, una característica farmacológica definitoria. Al unirse, el agonista activa la misma vía de señalización de Gs a AMP cíclico descrita anteriormente.

Biología estructural de la activación del receptor de melanocortina

Los avances recientes en biología estructural han aclarado cómo se reconocen los análogos de esta clase. En 2021, Zhang y sus colegas^[5] publicaron estructuras obtenidas mediante criomicroscopía electrónica del MC4R humano acoplado a su proteína Gs y unido, en complejos separados, a alfa-MSH, al análogo lineal afamelanotida y a un análogo peptídico cíclico. Estas estructuras mostraron que los agonistas peptídicos adoptan un modo de unión conservado dentro de un bolsillo ortostérico abierto en la mitad extracelular del haz de siete transmembranas del receptor. También identificaron un par de residuos que actúan como interruptores y detectan la unión del ligando, lo que ayuda a determinar la respuesta funcional del receptor. El trabajo se basó en un hallazgo anterior de Yu y sus colegas^[6], según el cual un ion de calcio actúa como cofactor para la unión del ligando al MC4R. Dado que el estudio resolvió tanto un análogo lineal (afamelanotida) como un análogo cíclico de alfa-MSH del mismo linaje que el Melanotan 2, estas estructuras proporcionan una imagen molecular directamente relevante para comprender cómo los análogos cíclicos de alfa-MSH se unen al receptor.

Estudios preclínicos de Melanotan 2

La mayoría de los estudios preclínicos fundamentales sobre el Melanotan 2 se centran en la farmacología de los receptores y los segundos mensajeros, en lugar de en trabajos con organismos completos. Se utilizaron ensayos históricos de potencia para esta clase de péptidos, incluidos bioensayos con melanóforos de anfibios y la activación de la adenilato ciclasa en células de melanoma en cultivo, para cuantificar el grado en que los análogos activaban la señalización de la melanocortina. A la luz de estos resultados, se demostró que las modificaciones estructurales introducidas en el Melanotan 2 —es decir, las sustituciones de norleucina y D-fenilalanina, además de la ciclización— le conferían resistencia a la degradación enzimática y una mayor duración de la activación del receptor en comparación con el alfa-MSH nativo. En conjunto, estos estudios presentan al Melanotan 2 como un agonista de la melanocortina metabólicamente estable y con restricciones conformacionales, con actividad en múltiples subtipos de receptores. Los parámetros fisiológicos posteriores examinados en modelos animales quedan fuera del alcance de este artículo centrado en los receptores.

Contexto de la investigación y limitaciones

Varias salvedades determinan cómo debe interpretarse la investigación sobre el Melanotan 2. Su falta de selectividad, aunque farmacológicamente interesante, constituye una limitación real cuando la molécula se utiliza como sonda de investigación, ya que la activación simultánea de múltiples subtipos de receptores dificulta atribuir cualquier efecto específico a un receptor concreto. Esta es una de las razones por las que la química médica posterior y los estudios estructurales mencionados anteriormente han buscado ligandos selectivos para cada subtipo. La mayor parte de los datos directamente relevantes proviene de la farmacología de receptores in vitro y en animales, y se debe tener cuidado de no extrapolar más allá de estos hallazgos.

Conclusión

El Melanotan 2 se entiende mejor como un análogo cíclico y estabilizado de la alfa-MSH y como un agonista no selectivo de los subtipos MC1R, MC3R, MC4R y MC5R, distinto tanto de la melatonina como del Melanotan 1 lineal. La literatura preclínica que lo describe se basa en gran medida en la farmacología a nivel de receptores y, cada vez más, en la biología estructural. El péptido de investigación Melanotan 2 está destinado exclusivamente al uso en investigación de laboratorio, y los hallazgos anteriores describen lo que se ha estudiado a nivel de la biología de los receptores, no evidencia de un resultado clínico en personas.

References

1. 1

   Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, et al. 4-Norleucina, 7-D-fenilalanina-hormona estimulante de los melanocitos alfa: una alfa-melanotropina altamente potente con actividad biológica ultralarga. Proc Natl Acad Sci USA. 1980;77(10):5754-8. doi:10.1073/pnas.77.10.5754. PMID 6777774.
2. 2

   Al-Obeidi F, Castrucci AM, Hadley ME, Hruby VJ. Análogos de lactama cíclica potentes y de acción prolongada de la alfa-melanotropina: diseño basado en la dinámica molecular. J Med Chem. 1989;32(12):2555-61. doi:10.1021/jm00132a010. PMID 2555512.
3. 3

   Cone RD. Estudios sobre las funciones fisiológicas del sistema de la melanocortina. Endocr Rev. 2006;27(7):736-49. doi:10.1210/er.2006-0034. PMID 17077189.
4. 4

   Hruby VJ, Lu D, Sharma SD, Castrucci AM, Kesterson RA, Al-Obeidi FA, et al. Los análogos cíclicos de lactama de la alfa-melanotropina con aminoácidos aromáticos voluminosos en la posición 7 muestran una alta potencia y selectividad como antagonistas en receptores específicos de melanocortina. J Med Chem. 1995;38(18):3454-61. doi:10.1021/jm00018a005. PMID 7658432.
5. 5

   Zhang H, Chen LN, Yang D. Perspectivas estructurales sobre el reconocimiento del ligando y la activación del receptor de melanocortina-4. Cell Res. 2021;31(11):1163-75. doi:10.1038/s41422-021-00552-3. PMID 34433901.
6. 6

   Yu J, Giménez LE, Hernández CC. La determinación de la estructura del receptor de melanocortina-4 identifica al Ca2+ como cofactor para la unión del ligando. Science. 2020;368(6489):428-33. doi:10.1126/science.aaz8995. PMID 32327598.