Dr. Tharindunee JayakodyPhDSemax y Selank son péptidos sintéticos que muestran efectos moduladores de la cognición y efectos de tipo ansiolítico, así como señalización neurotrófica en modelos animales. Del mismo modo, en la literatura se han analizado otros péptidos cortos con efectos neuromoduladores, como el DSIP, el PE-22-28, VIP y el N-acetil-Semax, también han sido objeto de análisis en parte de la bibliografía, agrupándolos en función de sus propiedades «nootrópicas» comunes. En las secciones siguientes se analiza parte de la bibliografía disponible, que describe principalmente una combinación de hallazgos moleculares, en animales y, de forma limitada, en humanos, procedentes en su mayoría de la comunidad científica rusa. Es importante señalar que estos compuestos aún se están investigando en relación con los efectos mencionados y que nada de lo que se expone a continuación constituye una afirmación sobre los resultados en personas.
Estos péptidos no pertenecen a una única familia de receptores ni provocan un único efecto según ninguna clasificación farmacológica validada disponible. Más bien, aparecen en la literatura científica relacionados con diversos efectos neuromoduladores, a veces con funciones comunes en el aprendizaje y la memoria. Según estudios en animales, regulan al alza la expresión de neurotrofinas como el BDNF y el NGF, y modulan los canales iónicos y las proteínas de señalización relacionadas con la actividad neuronal. Así, en modelos animales, muestran efectos sobre la neurotransmisión inhibitoria y en parámetros conductuales relacionados con el estrés, la depresión, la ansiedad o la memoria y el aprendizaje. El Semax se describe habitualmente como un heptapéptido derivado de la ACTH con una secuencia de Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro. Selank es un análogo sintético de la tuftsina con una secuencia de Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. Ambos péptidos se desarrollaron en centros de investigación rusos, de donde proceden la mayor parte de los datos en humanos. En la bibliografía también se analizan péptidos cortos similares que muestran efectos neuromoduladores, como el péptido inductor del sueño delta (DSIP) y el PE-22-28, un péptido de siete aminoácidos que inhibe los canales TREK-1 y muestra un comportamiento similar al de los antidepresivos en ratones.
En ratas, una única aplicación intranasal de Semax aumentó la proteína BDNF en el hipocampo, la fosforilación de tirosina de trkB y los niveles de ARNm de BDNF y trkB, junto con una mejora en el rendimiento en pruebas de evitación condicionada [1]. Un péptido con una función similar es el péptido intestinal vasoactivo (VIP), que potenció la expresión del BDNF ligada al glutamato en neuronas corticales y astrocitos de cultivo primario de ratón [2].
En suero humano in vitro, Semax y Selank inhibieron las enzimas que degradan las encefalinas de forma dependiente de la dosis, con valores de IC₅₀ de 10 µM y 20 µM, respectivamente —más potentes que la puromicina o la bacitracina en el mismo ensayo [3]. Se sabe que las encefalinas son ansiolíticos naturales. Los autores sugieren que uno de los mecanismos por los que podrían producirse los efectos ansiolíticos y cognitivos de los péptidos es el mantenimiento de los niveles de encefalinas. Aunque en este estudio se utilizó suero humano, esto no puede considerarse evidencia clínica en humanos, ya que para establecerlo deben tenerse en cuenta y evaluarse diferentes parámetros farmacológicos durante un ensayo clínico en humanos. Se informó de una observación similar en ratones BALB/c, que mostraron un comportamiento ansiolítico junto con un aumento de la vida media de la leu-encefalina plasmática, mientras que el mismo estudio no encontró ningún efecto de Selank sobre el comportamiento ni sobre la actividad de la encefalinasa en ratones C57Bl/6 [4]. En otro estudio in vivo con ratas, la administración de Selank alteró la expresión de genes implicados en la neurotransmisión GABAérgica en la corteza frontal, con un patrón de cambio similar al producido por el propio GABA, lo que respalda una posible relación con una farmacología de tipo ansiolítico [5].
La distinción más clara en esta bibliografía se da entre los extensos trabajos en animales y in vitro y una bibliografía en humanos mucho más reducida. En el caso de Semax, los datos más sólidos proceden de estudios en roedores sobre la expresión génica, el comportamiento relacionado con el aprendizaje y la neuroprotección, mientras que los informes en humanos son comparativamente escasos y a menudo se enmarcan en tradiciones clínicas en lengua rusa. En el caso del Selank, existen estudios en humanos —incluido un ensayo comparativo en 62 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y neurastenia, en el que el Selank produjo efectos ansiolíticos en gran medida similares a los del medazepam [6] —, pero son escasos, específicos de una región, se han publicado en ruso y no se han replicado ampliamente en grandes programas multinacionales. El DSIP resulta aún menos sólido como candidato traslacional, ya que tanto su biología subyacente como su hipótesis original sobre el factor del sueño siguen sin resolverse, a pesar de observaciones anteriores en animales y seres humanos.
Aunque los péptidos cortos mencionados anteriormente se agrupan como una única clase en diversas publicaciones, difieren sustancialmente en cuanto a secuencia, origen, biología diana y mecanismos de acción, compartiendo principalmente la longitud limitada de la cadena de aminoácidos. El Semax presenta la asociación más sólida con la señalización del BDNF/NGF en los trabajos preclínicos; el Selank, con estudios sobre efectos ansiolíticos y relacionados con el GABA; el DSIP, con el sueño y la incertidumbre neuroendocrina; y el PE-22-28, con el TREK-1 y un comportamiento similar al de los antidepresivos en modelos animales. Otra limitación es que muchos informes en humanos se circunscriben a una única zona geográfica, lo que convierte la generalización y la replicación independiente en cuestiones importantes aún sin resolver.
Dos derivados del Semax ilustran esta misma limitación desde una perspectiva diferente. El N-acetil-Semax se ha caracterizado principalmente in vitro, y se han descrito cambios en su capacidad de unión a metales y en su comportamiento redox en comparación con el péptido original. Adamax, un análogo de Semax modificado con adamantano, carece prácticamente de bibliografía independiente propia; la evidencia preclínica disponible describe a Semax en lugar de al derivado. En ambos casos, la base de evidencia del péptido original es la que aporta la mayor parte de la información, y no debe darse por sentado que los efectos se transfieran a una secuencia modificada sin un estudio directo de dicha secuencia.
El siguiente paso más útil para validar estos péptidos consistiría en determinar una separación mecánica más clara y reproducir los efectos publicados en estudios más independientes. Por ejemplo, relacionar los cambios inducidos por el Semax en la expresión de los factores neurotróficos BDNF y NGF con los indicadores conductuales en modelos animales y en tejidos humanos reforzaría la base de evidencia. En el caso de Selank, reproducir la modulación de la expresión génica relacionada con el GABA y la inhibición de la degradación de las encefalinas, tanto en animales como en tejidos humanos, ayudaría a determinar si existen efectos específicos de cada especie sobre el comportamiento. En el caso del DSIP, el PE-22-28, el VIP, el N-acetil-Semax y el Adamax, el campo se beneficiaría de datos concluyentes sobre las interacciones entre péptidos y receptores, de ensayos estandarizados que muestren datos de actividad reproducibles y de efectos bioquímicos, junto con estudios in vivo independientes para validar sus funciones en distintas especies.
En conjunto, el Semax y el Selank son péptidos neuromoduladores que han demostrado, en modelos preclínicos, efectos sobre la expresión génica, la señalización neurotrófica, la neurotransmisión inhibitoria y los parámetros conductuales relacionados con propiedades ansiolíticas y cognitivas. La evidencia aún no se ha reproducido de forma consistente entre especies. El Semax está más estrechamente asociado a los estudios preclínicos sobre el BDNF y el NGF; el Selank, a hallazgos ansiolíticos y relacionados con el GABA y las encefalinas, además de una bibliografía limitada en humanos; y el DSIP, el PE-22-28, VIP, N-acetil-Semax y Adamax ocupan, cada uno de ellos, nichos más específicos o menos consolidados dentro del mismo ecosistema de investigación.
Para conocer con más detalle los dos compuestos más estudiados de esta clase, consulte nuestras entradas específicas: Investigación sobre el Semax: señalización del BDNF y neuroprotección y Investigación sobre Selank: señalización GABAérgica y biología de los péptidos ansiolíticos.
Referencias
ESCRITO POR
Dr. Tharindunee Jayakody
Doctora — Colaboradora y Revisora Científica
La Dra. Jayakody es una farmacóloga molecular con más de 15 años de experiencia en traducir investigaciones complejas en explicaciones claras y basadas en la evidencia, con especialización en terapias peptídicas y otros compuestos emergentes, particularmente en la descripción de los mecanismos de acción de los tratamientos. Como colaboradora de plataformas enfocadas en la investigación, la Dra. Jayakody busca brindar a los lectores con conocimientos científicos una visión equilibrada de lo que los datos actuales pueden y no pueden respaldar, ayudándoles a comprender cómo los hallazgos prometedores en el laboratorio se traducen —o, en ocasiones, no logran traducirse— en aplicaciones en el mundo real.
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Investigación preclínica de Selank sobre la señalización GABAérgica, los mecanismos de las encefalinas y la biología de los péptidos ansiolíticos, con datos claramente estructurados por niveles. Solo para uso en investigación.
Un análisis basado en la evidencia de la investigación sobre el Semax en relación con el BDNF y la señalización neurotrófica, que abarca modelos de isquemia cerebral, la inhibición de la enzima que degrada las encefalinas y el contexto de la autorización clínica de este péptido en Rusia.
